Wilder zdecydował się podpisać zawodowy kontrakt, ponieważ został ojcem, kiedy był jeszcze niepełnoletni. Jego córka od urodzenia miała chory kręgosłup, dlatego szukał szybkiej formy zarobku. Porzucił szkołę oraz pracę i zaczął treningi, mimo znikomej wiedzy na temat technik bokserskich. Początkowo szło mu słabo lecz miał serce do walki . Wiele osób z jego rodzinnego miasta pamięta ,że na dyskotekach zawsze bił się z większymi i silniejszymi . Pewnego razu pobił  sam całą 6 osobową ochronę w dyskotece ,,La Perla”  nokautując 3 z nich . Dwóch ochraniarzy wylądowało w szpitalu z licznymi obrażeniami ! Wilder się z tego wywinął  i dalej trenował bardzo ciężko . Od 
listopada 2008 roku walczy już  na profesjonalnym ringu. Do 15 marca 2014 stoczył 31 walk, wygrywając wszystkie przez nokaut.
15 marca 2014 na gali w portorykańskim Bayamon, Wilder pokonał przez KO w pierwszej rundzie rodaka Malika Scotta (36-1-1, 13 KO)
16 sierpnia 2014 w Kalifornii pokonał przez RTD w czwartej rundzie rodaka Jasona Gaverna (25-16-4, 11 KO)
17 stycznia 2015 w Las Vegas po jednogłośnej decyzji sędziów (118:109, 119:108 i 120:107) w pojedynku z Haitańczykem z kanadyjskim paszportem Stiverne’em (24-2-1, 21 KO), został mistrzem świata organizacji WBC.
13 czerwca 2015 w Birmingham w pierwszej obronie tytułu a także pierwszej walce mistrzowskiej w historii rodzinnej Alabamy, znokautował w dziewiątej rundzie rodaka Erica Molinę (23-3, 17 KO).
26 września 2015 w tej samej miejscowości pokonał przez techniczny nokaut w 11. rundzie Johanna Duhaupasa.
16 stycznia 2016 w Nowym Jorku pokonał przez KO w 9. rundzie Artura Szpilkę, w obronie mistrzostwa świata WBC.
21 maja 2016 miała odbyć się walka Wildera z rosyjskim championem Aleksandrem Powietkinem, która niemal w ostatniej chwili została jednak odłożona z powodu pozytywnego wyniku badań antydopingowych Powietkina .
16 lipca 2016 przystąpił do czwartej obrony tytułu mistrza świata federacji WBC, pokonując przez RTD w 8 rundzie Chrisa Arreolę (36-5-1, 31 KO).
25 lutego 2017 pokonał Geralda Washingtona w piątej rundzie przez nokaut techniczny broniąc piąty raz z rzędu tytuł mistrza świata WBC.
4 listopada 2017 w Nowym Jorku znokautował w pierwszej rundzie obowiązkowego pretendenta do tytułu, Bermane’a Stiverne’a (25-2-1, 21 KO). Jego rywal trzykrotnie lądował na macie ringu. Dla Wildera była to szósta z kolei skuteczna obrona mistrzowskiego mistrzowskiego pasa.
3 marca 2018 w hali Barclays Center na Brooklynie wygrał przez TKO w dziesiątej rundzie z Kubańczykiem Luisem Ortizem (28-1, 24 KO), broniąc skutecznie po raz siódmy tytułu federacji WBC
1 grudnia 2018 w Staples Centre w Los Angeles spotkał się z Tysonem Furym (27-0, 19 KO). Po świetnych dwunastu rundach, podczas których Brytyjczyk dwukrotnie był liczony (w dziewiątej i dwunastej rundzie) sędziowie orzekli remis. Punktowali niejednogłośnie – 115:111 Wilder, 114:112 Fury i 113:113. Dwunasta runda tej walki została uznana za rundę roku 2018 przez Premier Boxing Champions.
18 maja 2019 w Barclays Centre w Nowym Jorku przystąpił do dziewiątej obrony tytułu mistrza świata federacji WBC w wadze ciężkiej. Jego rywalem był obowiązkowy pretendent Dominic Breazeale (20-1, 18 KO). Wygrał tę walkę przez nokaut już w pierwszej rundzie.
22 lutego 2020 w Las Vegas przegrał rewanżowy pojedynek z Furym przez techniczny nokaut w siódmej rundzie, tracąc tytuł mistrza świata wagi ciężkiej federacji WBC